無論是人類還是細菌，生命過程中都會面臨病毒的威脅。你知道嗎？細菌雖然比人類簡單，卻也有自己的“免疫系統(tǒng)”用來保護自己免受感染。北京時間12月13日，中國藥科大學藥學院藥理系、重慶中國藥科大學創(chuàng)新研究院、多靶標天然藥物全國重點實驗室肖易倍教授，藥理系陳美容副教授，生命科學與技術(shù)學院陸美玲副教授為共同通訊作者合作在Science雜志上以“First Release”形式在線發(fā)表了題為Antiviralsignaling of a type III CRISPR-associated deaminase的研究論文。藥學院博士研究生李鈺濤、博士后李兆星、碩士研究生閆樸睿、孔健平，以及生命科學與技術(shù)學院碩士研究生華晨揚為該論文的共同第一作者?？茖W家們通過研究發(fā)現(xiàn)了名為CRISPR-CAAD的系統(tǒng)，通過“耗光”細菌內(nèi)部的能量分子ATP來阻止噬菌體擴散，揭示了細菌免疫系統(tǒng)與能量代謝之間的獨特聯(lián)系，為細菌抵抗噬菌體感染的防治提供了新的思路。

　　神奇的“基因剪刀”CRISPR-Cas：已廣泛應(yīng)用于基因工程領(lǐng)域

　　細菌雖然比人類簡單，卻也有自己的“免疫系統(tǒng)”用來保護自己免受噬菌體感染。這些細菌免疫系統(tǒng)非常多樣化且復(fù)雜，它們的工作原理至今仍在被科學家探索。研究細菌的這些“免疫系統(tǒng)”不僅有助于揭開生命活動的奧秘，還直接推動了科學技術(shù)的進步，比如以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術(shù)就是從細菌免疫系統(tǒng)中得到的靈感。

　　基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的新型基因編輯技術(shù)被稱為“基因剪刀”，已被廣泛應(yīng)用于基因工程領(lǐng)域。CRISPR-Cas系統(tǒng)是一種存在于細菌和古細菌中的天然免疫機制。它會像“偵察兵”一樣用RNA檢測外來入侵者（比如噬菌體的DNA或RNA），并發(fā)動攻擊以保護自己。CRISPR技術(shù)已經(jīng)被人類利用來進行基因編輯，在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域帶來了革命性的突破。人類依靠免疫系統(tǒng)會識別并清除病毒。比如cGAS蛋白通過“捕捉”病毒DNA來激活下游免疫反應(yīng)，而ADAR1蛋白會“修改”病毒RNA，干擾其功能。

　　在所有已知的CRISPR-Cas系統(tǒng)中，III型是最復(fù)雜的一種。與其他CRISPR系統(tǒng)通過直接切割噬菌體核酸來消除威脅不同，III型系統(tǒng)使用一種“間接攻擊”方式：先識別噬菌體的核酸，然后產(chǎn)生一種叫做“信使分子”的物質(zhì)，這些分子可以進一步激活其他防御反應(yīng)。這種復(fù)雜性為科學研究和技術(shù)應(yīng)用提供了巨大潛力。

　　升級版“秘密武器”CRISPR-CAAD：課題組發(fā)現(xiàn)細菌通過能量代謝抵抗噬菌體的新機制

　　如何發(fā)現(xiàn)CRISPR-CAAD？

　　研究團隊通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，某些III型CRISPR-Cas系統(tǒng)缺少傳統(tǒng)的核酸切割功能，但卻攜帶一種脫氨酶（CAAD）和一種核苷酸水解酶（Nudix）。這種獨特的組合讓科學家推測，這類系統(tǒng)的免疫機制可能與能量代謝密切相關(guān)。

　　2. ATP的消耗機制

　　進一步實驗表明，當CRISPR-CAAD系統(tǒng)檢測到噬菌體入侵時，會合成幾種特殊的信使分子（cA3、cA4和cA6）。其中cA4和cA6能激活CAAD蛋白，使其將細菌內(nèi)部的ATP（一種提供能量的分子）轉(zhuǎn)化為ITP。這種轉(zhuǎn)化會迅速耗盡細菌的能量，阻止噬菌體的復(fù)制和擴散，同時抑制感染細菌的生長，從而達到“以犧牲少數(shù)個體保護整體”的效果。

　　3. 恢復(fù)機制：防止“反噬”

　　然而，積累的ITP對細菌自身也有毒性，可能導(dǎo)致蛋白合成出錯。為了避免長期影響，當噬菌體被清除后，細菌利用Nudix酶將有害的ITP分解成無害的IMP，從而恢復(fù)正常生長。這種“解毒”機制確保了細菌群體的生存和健康。

　　4. 精準調(diào)控的機制

　　為了更深入地揭示CRISPR-CAAD系統(tǒng)的工作原理，研究團隊利用冷凍電鏡技術(shù)捕捉到CAAD蛋白在激活前后的三維結(jié)構(gòu)。這些高分辨率圖像顯示，信使分子cA4和cA6在激活CAAD蛋白時存在一種“協(xié)同效應(yīng)”，即它們共同作用提高了系統(tǒng)的靈敏度和效率。這種精準而高效的設(shè)計反映了細菌在與噬菌體“戰(zhàn)爭”中進化出的精妙策略，為我們理解III型CRISPR系統(tǒng)的多樣性提供了新視角。

　　結(jié)語我校研究團隊對CRISPR-CAAD系統(tǒng)的研究為細菌免疫系統(tǒng)的多樣性和復(fù)雜性提供了新的視角。通過深入解析這種機制，不僅有助于推動基因編輯和生物醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，還可能為解決人類面臨的重大健康問題提供重要啟發(fā)。

　　細菌雖小，卻在與噬菌體的較量中展現(xiàn)了驚人的“智慧”。這些微生物的進化奧秘，正在逐步為我們揭示出生命科學的更多可能性。近三年，該團隊成員聚焦核酸免疫與調(diào)控，以通訊作者（含共通）在Science，Nature Chemical Biology，Cell Research，Nature Communications，PNAS，NAR，Cell

　　Reports，APSB和JMC等學科頂尖及以上期刊發(fā)表研究論文近30篇,申報專利50余項。團隊積極投身有組織科研體系，通過與生命科學與技術(shù)學院陳依軍教授、藥學院藥物化學系楊鵬教授、藥物分析系紀順利副教授、中藥學院趙玉成教授、湖南中醫(yī)藥大學李順祥教授、新加坡國立大學胡純一教授、南京財經(jīng)大學李光磊博士聯(lián)合攻關(guān)，最終得以順利完成本研究。生命科學與技術(shù)學院碩士研究生吳宛倩和崔鈺瑢，湖南中醫(yī)藥大學博士研究生段彥亦參與了本課題研究。該研究工作得到了國家自然科學基金創(chuàng)新研究群體項目（82321005）、國家重點研發(fā)計劃（2023YFC3402300）等項目的支持。上海交通大學分析測試中心和南方科技大學冷凍電鏡平臺為數(shù)據(jù)采集提供了保障。

　　近年來，我校積極推進自由探索與有組織科研有機融合。聚焦“健康中國”建設(shè)過程中的重大科研任務(wù)，加強創(chuàng)新人才隊伍建設(shè)，跨學科、跨領(lǐng)域組建攻關(guān)團隊，共同解決全球性的科學難題。

　　全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr0393