血管不僅是血液運(yùn)輸?shù)耐ǖ?，還在器官再生修復(fù)中發(fā)揮重要功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞直接與血液接觸，是組成血管的最基本結(jié)構(gòu)單元。此前研究已揭示動靜脈血管內(nèi)皮分化機(jī)制，但學(xué)界對各個器官內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化并擁有器官特異性的過程及生理意義仍不明晰。

　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等科研團(tuán)隊，通過構(gòu)建小鼠內(nèi)皮細(xì)胞胚胎發(fā)育全程的譜系圖，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在小鼠胚胎發(fā)育的孕中期開始分化，并逐步建立適配各個器官的內(nèi)皮細(xì)胞。同時，肺血管內(nèi)皮富集基因Casz1影響肺血管生長、器官特異性分化和肺部的內(nèi)皮—上皮的細(xì)胞互作。

　　研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎發(fā)育E7是可清晰定義內(nèi)皮細(xì)胞的最早時間。早期內(nèi)皮細(xì)胞在E8已開始器官特異性分化，形成心臟心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞，并在此后的孕中期（E9.0—E13.5）開啟中樞神經(jīng)、肝臟、肺、消化道等多組織的器官特異性分化。在此之后，各個器官中內(nèi)皮細(xì)胞的差異逐漸增大，開始表達(dá)各自器官獨有的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和信號通路。這些內(nèi)皮器官特異性基因和通路，與對應(yīng)器官的生理功能相關(guān)。

　　科研人員進(jìn)一步聚焦人類和小鼠肺血管內(nèi)皮器官特異性建立的跨物種對比，發(fā)現(xiàn)人類和小鼠肺內(nèi)皮擁有相似的內(nèi)皮亞群和關(guān)鍵分化時間點，但人鼠肺內(nèi)皮間存在大量物種特異性基因。這表明，人類與小鼠肺內(nèi)皮的基因表達(dá)動態(tài)并不完全相同。因此，利用人類細(xì)胞譜系大科學(xué)研究設(shè)施，解析人類細(xì)胞發(fā)育和病變的規(guī)律較為重要。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，Casz1是人類和小鼠肺內(nèi)皮細(xì)胞都高度富集的基因，在內(nèi)皮細(xì)胞中敲除Casz1可阻礙肺血管的生長，并阻斷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的器官特異性分化。Casz1直接結(jié)合在肺內(nèi)皮染色質(zhì)的啟動子區(qū)域，這種結(jié)合會影響VEGFR2、Foxf1、Car4等肺血管生長和分化關(guān)鍵調(diào)控基因的表達(dá)。內(nèi)皮中Casz1的缺失還會導(dǎo)致肺泡中NKX2.1+和SFTPC+細(xì)胞減少，肺泡細(xì)胞增殖遲緩，以及肺部內(nèi)皮—肺泡細(xì)胞間互作減弱。其中，Casz1會調(diào)控肺內(nèi)皮釋放旁分泌因子FGF1，影響肺泡細(xì)胞的正常增殖發(fā)育。

　　該研究建立了涵蓋26個發(fā)育時間點的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育譜系圖，解析了內(nèi)皮細(xì)胞器官特異性譜系構(gòu)建的時空軌跡和分子特征。以肺內(nèi)皮為例，該研究闡明了器官特異性血管分化的調(diào)控機(jī)理及其對相應(yīng)組織的影響，這為解析血管的器官特異性特征在心腦血管等疾病中的潛在作用奠定基礎(chǔ)。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院等的支持。

小鼠內(nèi)皮細(xì)胞胚胎發(fā)育全程的譜系圖