甲狀腺乳頭狀癌是內(nèi)分泌惡性腫瘤，通常預(yù)后良好，但易發(fā)生轉(zhuǎn)移，尤其微轉(zhuǎn)移更普遍。因此，解析腫瘤內(nèi)部功能異質(zhì)性，有望改進(jìn)分子診斷策略、研發(fā)更有效的治療方案。

　　近日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所揭示了BRAFV600E突變的甲狀腺腫瘤細(xì)胞存在多個(gè)具有不同程度間質(zhì)轉(zhuǎn)化與穩(wěn)定性的細(xì)胞亞群，惡性細(xì)胞亞群沿上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化軌跡，由中間狀態(tài)逐步向更具間質(zhì)與惡性的狀態(tài)推進(jìn)。

　　研究團(tuán)隊(duì)利用BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的成年發(fā)病型原位甲狀腺乳頭狀癌小鼠模型，以及單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，解析了惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性和細(xì)胞層級(jí)結(jié)構(gòu)，鑒定出具有不同程度穩(wěn)定性和間質(zhì)轉(zhuǎn)化特征的細(xì)胞亞群，并形成單一的演化軌跡。同時(shí)，細(xì)胞沿該軌跡經(jīng)中間狀態(tài)，最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦邜盒缘募?xì)胞狀態(tài)。團(tuán)隊(duì)基于流式分選技術(shù)和類器官培養(yǎng)體系，獲取不同的惡性細(xì)胞亞群，驗(yàn)證其功能異質(zhì)性和細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換，并發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可抑制腫瘤發(fā)生，減少最具惡性的細(xì)胞亞群。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，二甲雙胍能夠抑制上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，顯示出對(duì)該類腫瘤的潛在干預(yù)價(jià)值。

　　研究整合癌癥基因組圖譜和患者單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性及功能狀態(tài)具有臨床相關(guān)性，其中一個(gè)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因模塊，對(duì)攜帶BRAFV600E突變型甲狀腺乳頭狀癌具有重要診斷價(jià)值。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，p53缺失可能降低BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的閾值，促進(jìn)細(xì)胞狀態(tài)向更具惡性的方向轉(zhuǎn)變，但不影響異質(zhì)性或演化軌跡。機(jī)制上，p53缺失可能通過增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化來調(diào)節(jié)代謝可塑性，提升腫瘤細(xì)胞惡性潛能并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這揭示了主要致癌基因驅(qū)動(dòng)與次級(jí)遺傳損傷在塑造腫瘤代謝中的協(xié)同作用，提示線粒體氧化磷酸化可作為晚期疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

　　這一研究解析了BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤內(nèi)功能異質(zhì)性，為開發(fā)靶向上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化或代謝途徑的治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

　　相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Oncogene上。

BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的甲狀腺乳頭狀癌小鼠中各亞群的不同細(xì)胞狀態(tài)和轉(zhuǎn)變軌跡