近日，中國科學院上海藥物研究所研究團隊，基于生物正交技術(shù)構(gòu)建了新型多功能診療一體化平臺，可在實現(xiàn)腫瘤細胞成像的同時，通過級聯(lián)激活機制驅(qū)動靶標蛋白降解。該平臺為可控化腫瘤診療策略提供了新的技術(shù)路徑，對精準腫瘤診療具有積極意義。

　　靶向蛋白降解技術(shù)是當前藥物研發(fā)中的前沿策略，可通過分子膠降解劑和蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），實現(xiàn)對“不可成藥”靶點的精準調(diào)控。然而，作為常用的E3連接酶，CRBN的廣泛表達通常會引發(fā)健康組織中的非特異性蛋白降解，這也是其臨床應用的主要限制因素。為突破這一瓶頸，研究團隊提出了適用于CRBN招募型降解劑的通用前藥化設計思路，構(gòu)建了可控釋放、具備多重功能的生物正交前藥平臺，實現(xiàn)了診斷與治療的有效協(xié)同。

　　研究團隊設計了兩類功能分子——GSH響應型探針分子XZ2223，兼具近紅外報告基團與生物正交四嗪觸發(fā)器功能；基于CRBN降解劑的TCO-籠式前藥，包括Pro-CC-885和Pro-dBET6。體外實驗證明，該生物正交體系可在腫瘤細胞內(nèi)實現(xiàn)清晰成像，有效誘導GSPT1與BRD4降解，并在正常細胞中保持生物學惰性，展現(xiàn)出良好的選擇性。同時，在荷瘤小鼠模型中，聯(lián)合使用XZ2223與降解劑前藥（Pro-CC-885或Pro-dBET6）呈現(xiàn)出了優(yōu)異的腫瘤成像效果，并誘導了對應靶蛋白（GSPT1或BRD4）的體內(nèi)降解。體內(nèi)藥效研究進一步表明，XZ2223與Pro-dBET6聯(lián)用的抗腫瘤效果優(yōu)于母體降解劑dBET6的單藥治療，并降低了全身毒性，凸顯了該生物正交診療一體化平臺在拓展治療窗口方面的優(yōu)勢。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院的支持。