一年春作首，奮進正當時。剛剛召開的學?！靶麓旱谝粫贝淀懥诵乱荒陮嵏蔂幭鹊臎_鋒號。面對新形勢和新任務，各學院各部門奮楫揚帆，干字當頭，高質量發(fā)展的足音鏗鏘有力。

　　近日傳來好消息，我校基礎醫(yī)學院郭瑞庭教授團隊聯(lián)合中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所高書山研究員團隊，采用單顆粒冷凍電鏡技術在麥角生物堿生物合成關鍵酶EasC研究上取得新突破。該研究相關成果以“Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism＂為題3月6日在國際頂級期刊《自然》（Nature）上在線發(fā)表。

　　郭瑞庭教授與高書山研究員為論文的共同通訊作者。杭州師范大學為論文的第一單位，中科院微生物所、湖北大學、荷蘭代爾夫特理工大學、中國科學技術大學、中國海洋大學為論文合作單位。這是學校首篇作為第一完成單位在Nature上發(fā)表的論文，實現(xiàn)了重大突破。

　　麥角生物堿類化合物最早于上世紀從真菌中分離得到，產(chǎn)生于多種曲霉和青霉，被譽為最重要的臨床藥用分子和天然毒素，被廣泛用來治療癌癥、偏頭疼、產(chǎn)后大出血和帕金森癥，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的相關藥物有10余種。近年來，麥角生物堿類化合物的微生物合成體系構建與優(yōu)化成為各國科學家研究的焦點。

　　研究表明，過氧化氫酶EasC是麥角生物堿生物合成關鍵酶。但由于麥角生物堿生物合成關鍵酶EasC的結構信息缺失，造成底物結合模式與酶催化機制長期以來處于黑箱之中，科學家們無法得知真正的催化機制，更無法進一步進行酶的改造。

　　郭瑞庭教授團隊與高書山研究員團隊合作，就這一懸而未決的科學問題開展了研究。郭瑞庭教授團隊利用單顆粒冷凍電鏡解析了麥角生物堿合成酶EasC與底物的單顆粒冷凍電鏡結構，發(fā)現(xiàn)麥角生物堿底物結合區(qū)獨立于血紅素結合區(qū)之外，單獨存在于另一個區(qū)域中，完全顛覆了以往已知類型由血紅素和底物直接結合并催化的酶反應機制。研究團隊結合生物化學、同位素化學以及波譜學實驗，發(fā)現(xiàn)了一種全新的、不依賴輔酶-氧的非典型氧氣激活途徑。

　　在研究中，EasC將麥角生物堿底物提供的一個電子傳遞給血紅素結合區(qū)中的Fe(III)、后者同時和氧氣結合形成Fe(III)-O2- (該復合體名稱為Cpd III)；Cpd III進一步分解成Fe(III)和超氧陰離子（O2?-）。該途徑產(chǎn)生的超氧陰離子可以進一步通過超氧陰離子傳遞通道輸送至麥角生物堿底物反應位點，催化一連串復雜的環(huán)化反應以生成麥角生物堿。

圖1：超氧陰離子生成與麥角生物堿生物合成示意圖

　　據(jù)研究團隊介紹，在以往的研究中，不同模式的氧氣激活途徑及其生物合成參與機制鮮見報道。學術界廣泛采用的典型氧氣激活途徑為酶結構中的有機分子或金屬離子等輔酶與氧氣結合，形成輔酶-氧激活復合體；輔酶-氧激活復合體進一步來催化底物的氧化/加氧等生物化學反應。本研究展示了一種全新的氧氣激活途徑，即將氧氣轉化為超氧陰離子的非典型機制；該氧氣激活途徑通過產(chǎn)生超氧陰離子，而非典型激活途徑的輔酶-氧復合物，參與微生物藥物的生物合成，拓展了關于氧氣參與微生物合成代謝的機制和作用的研究，為深入理解微生物在不同環(huán)境條件下的代謝過程提供了新的視角和理論基礎。同時，本研究也讓過氧化氫酶的相關研究從H2O2依賴性酶轉向O2依賴性酶，拓展了過氧化氫酶這一氧化酶的研究領域。

　　Nature雜志的三名審稿人都給予該研究高度評價。一名審稿人的評審意見中提到“the paper is highly exciting and deserves being published in Nature.＂（這篇文章非常令人激動并值得在Nature上發(fā)表）。另一名審稿人則提到“The results, particularly the cryoEM and superoxide assays, are compelling and well presented. I thoroughly enjoyed reading this manuscript and think the story presented is interesting, creative, and well-supported. It is well-suited for publication in Nature and has the following outstanding features… ”（這些結果，特別是單顆粒冷凍電鏡的結構和超氧陰離子的分析部份，是很有說服力的，我非常享受閱讀這篇文章，并且認為這個研究是有趣、創(chuàng)新的，并且有實驗支持的，這篇文章非常適合發(fā)表在Nature期刊上，并且有以下幾個特別突出的重點…）。

　　從2024年8月投稿，到2025年1月即接收，論文的發(fā)表雖然驚喜但并不意外。據(jù)了解，郭瑞庭教授團隊長期從事塑料降解酶、藥物靶點蛋白、萜類合成酶、P450酶、生物質降解酶等的結構解析與機理探討等研究，舉例來說，2017年團隊在國際上首次解析了PET塑料降解酶IsPETase的晶體結構，2020年發(fā)表了第一個自給自足P450酶的完整結構文章。

　　截至目前，這個對“酶”情有獨鐘的團隊已在Nature, Nat. Rev. Chem., Immunity, Nat. Catal., Nat. Commun., JACS, Angew. Chem. Int. Ed. 等雜志發(fā)表180余篇高水平論文，并有30多篇獲選為封面文章?！叭祟惸壳罢J識的酶，不過占自然界所有酶的很小一部分，大自然中還有各種各樣的酶，我們既不認識它，也不清楚它的功能作用，這鼓勵我們將繼續(xù)在這個領域永不止歇地探索。”團隊成員說。

　　“該研究成果不僅是基礎醫(yī)學院堅持有組織科研，打破界限、協(xié)同創(chuàng)新取得的成果，也為學校推進‘雙一流’建設注入了強大動力，為地方經(jīng)濟社會發(fā)展提供了有力支撐?！睂W校科研處負責人李勇進教授表示，將不斷加大支持力度，為科研人員坐住坐穩(wěn)“冷板凳”、敢于善于“攀頂峰”做好服務，推動形成更多“能上書架”“擺上貨架”的重大原始創(chuàng)新成果。

　　近年來，學校緊密圍繞市委市政府《關于進一步支持杭州師范大學爭創(chuàng)國家“雙一流”建設高校的若干意見》，聚焦“頂天”“立地”，對標“六個一流”，統(tǒng)籌推進教育科技人才一體化發(fā)展。通過實施“登峰工程”，開展有組織科研，推進以教育學、分子手性與生物醫(yī)藥交叉學科為重點的學科群建設，推動不同學科間的深度交叉融合，為重大原始創(chuàng)新成果的產(chǎn)生提供土壤，并設立“交叉學科團隊建設工程”專項資金，鼓勵學科交叉融合與標志性成果產(chǎn)出。